Ваш город/регион: Москва
Preparatum.ru – с умом о медицине


Газива®

Латинское название:GaxyvaСостав и форма выпуска:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг/40 мл.

Состав (1 фл.):

  • активное вещество: обинутузумаб – 1000 мг;
  • вспомогательные вещества: L-гистидин – 57.6 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат – 89.6 мг, α,α-трегалозы дигидрат – 3632.0 мг, полоксамер 188 – 8.0 мг, вода для инъекций до 40 мл.

1 мл концентрата содержит 25 мг обинутузумаба.

По 1000 мг/40 мл препарата во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Описание лекарственной формы:

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.

Интересно:
 
Фармакодинамика:

Механизм действия

Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена СD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых B-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к FcγRIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула B-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ B-клеток (до значений <0.07х109/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.

Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.

Иммуногенность

Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (АТА) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива®, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.

У двух пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой из группы терапии препаратом Газива® в комбинации с бендамустином и имевших положительные результаты при исходном определении антител человека к человеческим антителам (HAHA – Human Anti-Human Antibodies) развились инфузионные реакции. Образование HAHA к препарату Газива® во время или после его применения не наблюдалось.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, методологии проведения анализа, концентрации препарата Газива®/антител в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива® и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика:

Всасывание

Обинутузумаб вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.

Рассчитанное значение медианы максимальной концентрации Сmax после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования AUC(τ) составило 8961 мкг*д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) – 539.3 мкг/мл и 10956 мкг*д/мл, соответственно.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vc и объема распределения обинутузумаба при равновесном состоянии (V­­ss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/день и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/день с медианой периода полувыведения tl/2 26.4 дня при ХЛЛ и 36.8 дня для иНХЛ.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии (CLss) и объем распределения (V) у мужчин выше на 18% и 19%, соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и Сmax в 6 цикле составили 11282 мкг*д/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг*д/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин, соответственно; при иНХЛ медианы AUC и Сmax составили 13172 мкг*д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг*д/мл и 481.3 мкг/мл у мужчин, соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой и старческий возраст

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.

Нарушение функции почек

Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Показания:

Хронический лимфолейкоз

В комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).

Фолликулярная лимфома

В комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива® у пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения.

Интересно:
 
Противопоказания:
  • Повышенная чувствительность (опосредуемая IgE) к обинутузумабу и к другим компонентам препарата.
  • Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Активный гепатит B и/или другие инфекции в активной фазе.
  • Почечная недостаточность с КК <30 мл/мин.

С осторожностью:

  • Нарушение функции печени.
  • Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.
Способ применения и дозы:

Инфузии препарата Газива® следует проводить под тщательным наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт лечения анафилаксии, при наличии доступа к средствам для оказания экстренной помощи.

Препарат Газива® вводят только внутривенно (в/в) капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, так как препарат Газива® не содержит антимикробных консервантов.

Разведение препарата Газива® должно проводиться высококвалифицированным медицинским персоналом.

Для введения препарата Газива® следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).

Совместимость

Препарат Газива® в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-х ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.

Раствор препарата Газива® нельзя замораживать и встряхивать.

Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25х109/л) и/или почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива® в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.

Премедикация и профилактика инфузионных реакций

Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация глюкокортикостероидами рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.

Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания.

Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Газива®, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР).

День цикла приема препарата

Пациенты, требующие премедикации

Лекарственное средство

Применение

Цикл 1

ХЛЛ

День 1, 2

ФЛ

День 1

Все пациенты

Глюкокортикостероид, внутривенно (в/в)1

Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива®

Анальгетик/ антипиретик, перорально (п/о)2

Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®

Антигистаминный препарат3

Все последующие инфузии

ХЛЛ и ФЛ

Пациенты без ИР при предшествующей инфузии

Анальгетик/ антипиретик, перорально (п/о)2

Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®

Пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предшествующей инфузии

Анальгетик/ антипиретик, перорально (п/о)2

Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®

Антигистаминный препарат3

Пациенты с ИР 3 степени при предшествующей инфузии ИЛИ пациенты с числом лимфоцитов >25xl09/л перед проведением инфузии

Глюкокортикостероид, внутривенно (в/в)1

Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива

Анальгетик/ антипиретик, перорально (п/о)2

Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®

Антигистаминный препарат3

1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, так как он не является эффективным для предотвращения ИР.

2 например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.

3 например, 50 мг дифенгидрамина.

Стандартный режим дозирования

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 2.

Для введения первой дозы препарата Газива® необходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг для второй инфузии.

В том случае, если при введении 100 мг препарата Газива® не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газива® можно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя (см. Таблицу 2).

Циклы 2-6

Рекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг с введением в день 1 каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в Таблице 2.

Таблица 2. Введение препарата Газива® при ХЛЛ.

День цикла терапии

Доза препарата Газива®

Скорость инфузии

(при возникновении инфузионной реакции следует изменить скорость инфузии как указано в Таблице 4)

Цикл 1

День 1

100 мг

25 мг/ч в течение 4 часов.

Не увеличивать скорость инфузии.

День 2

или

День 1 (продолжение)

900 мг

Если во время предыдущей инфузии инфузионных реакций не возникло, скорость инфузии составляет 50 мг/ч.

Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.

День 8

1000 мг

Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.

День 15

1000 мг

Циклы 2-6

День 1

1000 мг

Режим дозирования хлорамбуцила

Применение препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила 0.5 мг/кг перорально в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6).

Пропуск дозы

При пропуске запланированной дозы препарата Газива® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.

Фолликулярная лимфома

Индукционная терапия (в комбинации с бендамустином)

Рекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг с введением в дни 1, 8 и 15 первого 28-дневного цикла лечения с последующим введением 1000 мг только в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла лечения (циклы 2-6), как указано в Таблице 3.

Поддерживающая терапия

Пациенты, ответившие на индукционную терапию (т.е. в первые 6 циклов лечения), или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива® в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива® следует прекратить.

Таблица 3. Введение препарата Газива® при ФЛ.

День цикла терапии

Доза препарата Газива®

Скорость инфузии

(при возникновении инфузионной реакции следует изменить скорость инфузии как указано в Таблице 4)

Цикл 1

День 1

1000 мг

50 мг/ч. Скорость инфузии может быть увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.

День 8

1000 мг

Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.

День 15

1000 мг

Циклы 2-6

День 1

1000 мг

Поддерживающая терапия

1 раз в 2 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания

1000 мг

Режим дозирования бендамустина

Применение препарата Газива® в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м2/сут внутривенно в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1‑6).

Пропуск дозы

При пропуске запланированной дозы препарата Газива® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Во время индукционной терапии между введениями следует выдерживать запланированный интервал.

Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.

Коррекция дозы (все показания)

Изменение дозы препарата Газива® не рекомендуется.

Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в Таблице 4 и в разделе «Особые указания».

Таблица 4. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций (также смотри раздел «Особые указания»).

4 степень (жизнеугрожающие ИР)

Остановить инфузию и полностью прекратить терапию.

3 степень (тяжелые ИР)

- Временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию.

- После разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость, при которой развились инфузионные реакции.

- В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 2 и 3.

· В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива®, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/час.

- При повторном развитии ИР 3 степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию.

1-2 степень (ИР легкой и средней степени тяжести)

- Снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию.

- После разрешения симптомов продолжить инфузию.

- Если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 2 и 3.

· В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива®, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/час.

Особые указания по дозированию

Пожилой и старческий возраст

Коррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Газива® у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы препарата Газива® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газива® у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена.

Нарушение функции печени

Эффективность и безопасность препарата Газива® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива® в первом цикле терапии ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1, и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 5).

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива®.

Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата – в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.

Таблица 5.

Доза препарата Газива®, предназначенная для введения

Необходимое количество концентрата препарата Газива®

Объем инфузионного пакета

100 мг

4 мл

100 мл

900 мг

36 мл

250 мл

1000 мг

40 мл

250 мл

Введение препарата Газива® в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии фолликулярной лимфомы

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива® и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида.

Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.

Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Приготовленный раствор препарата Газива® физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2-8°C, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (≤30°C) и затем в течение не более 24 часов, во время которых должна быть завершена инфузия.

Побочные действия:

Хронический лимфолейкоз

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с большей частотой (разница ≥2%) на фоне терапии препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцилом, по сравнению с таковой на фоне терапии только хлорамбуцилом или на фоне комбинированной терапии хлорамбуцилом и ритуксимабом. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥1/10),частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100) редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.

Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто – инфузионные реакции.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто – лейкопения.

Нарушения со стороны сосудов: часто – повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта, ринит*, назофарингит, фарингит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышение температуры тела.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель.

Нарушения обмена веществ и питания: часто – синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия, боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Нарушения со стороны лабораторных показателей: часто – снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):часто – плоскоклеточная карцинома кожи.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея*; часто – запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – алопеция.

* Частота сообщений о данных нежелательных реакциях отличалась менее чем на 2% у пациентов, получающих лечение препаратом Газива® и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.

Не выявлено фатальных нежелательных реакций, частота развития которых была бы выше на ≥2% у пациентов, получающих лечение препаратом Газива® и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.

Неходжкинская лимфома

В подгруппе пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) профиль нежелательных реакций согласовывался с таковым в общей популяции пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ).

Нежелательные реакции, описанные в этом разделе (на основании популяции для оценки безопасности, состоявшей из 392 пациентов с иНХЛ, 81% из которых имели ФЛ), были выявлены во время индукционной терапии препаратом Газива® в комбинации с бендамустином, поддерживающей монотерапии препаратом Газива® и в период последующего наблюдения. 79.4% пациентов, получавших препарат Газива® в комбинации с бендамустином, получили все 6 циклов терапии препаратом Газива® и 75.6% пациентов получили все 6 циклов терапии бендамустином по сравнению с 66.7% пациентов в группе бендамустина.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клиническом исследовании с большей частотой (разница ≥2%) на фоне терапии препаратом Газива® в комбинации с бендамустином во время индукционной терапии с последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива®, по сравнению с индукционной терапией только бендамустином. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRAa.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥1/10),частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100) редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.

Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто – инфузионные реакции.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения; часто – болезненность лимфатических узлов.

Нарушения со стороны сердца: часто – сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – гиперемия глаз.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор; часто – диспепсия, колит, геморрой.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышение температуры тела, астения; часто – боль в груди.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, синусит; часто – инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, фарингит, легочная инфекция, грипп.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто – боль в конечностях, боль в костях.

Нарушения психики: часто – депрессия.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто – дизурия, недержание мочи.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – заложенность носа, ринорея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд, ночная потливость, экзема.

a Закодированные с помощью MedDRA нежелательные реакции, сообщенные исследователями (за исключением инфузионных реакций).

Определяется как любое связанное нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 часов после инфузии.

Не выявлено фатальных нежелательных реакций, частота развития которых была бы выше на ≥2% у пациентов, получающих индукционную терапию препаратом Газива® и бендамустином, а затем поддерживающую монотерапию препаратом Газива®, по сравнению с пациентами, получающими только бендамустин.

Во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива® самыми частыми нежелательными реакциями были кашель (14.7%), инфекции верхних дыхательных путей (11.9%), нейтропения (10.5%), синусит (9.8%), диарея (8.4%), инфузионные реакции (8.4%), тошнота (7.7%), утомляемость (7.7%), бронхит (7.0%), артралгия (7.0%), назофарингит (6.3%), инфекция мочевыводящих путей (6.3%) и повышение температуры тела (5.6%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3‑5 степени тяжести были нейтропения (9.8%) и анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1.4%).

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, озноб, понижение артериального давления, повышение температуры тела, рвота, одышка, «приливы», повышение артериального давления, головная боль, тахикардия и диарея. Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы и сердца, таких как: бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и фибрилляция предсердий.

Хронический лимфолейкоз

Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести, сообщения о летальном исходе отсутствовали. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива®. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива® (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива®.

Комплекс мер по предупреждению ИР (см. раздел «Способ применения и дозы») позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести.

Неходжкинская лимфома

В цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива® и бендамустин (55%), по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (42%) (ИР 3-5 степени тяжести отмечались у 9% и 2% соответственно, сообщения о летальном исходе отсутствовали). У пациентов, получавших препарат Газива® и бендамустин, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1 (38%) и постепенно снижалась в дни 2, 8 и 15 (25%, 7% и 4% соответственно).

Во время цикла 2 частота возникновения ИР была ниже у пациентов, получавших препарат Газива® и бендамустин (24%), по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (32%). Частота возникновения ИР при последующих введениях была сравнимой в обеих группах и снижалась по мере проведения каждого цикла. ИР также наблюдались у 8% пациентов во время периода поддерживающей терапии препаратом Газива®. В целом у 3% пациентов развились ИР, приведшие к прекращению лечения препаратом Газива®.

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40.7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).

Неходжкинская лимфома

Частота возникновения нейтропении в группе терапии препаратом Газива® и бендамустином была выше по сравнению с группой, получавшей только бендамустин. Частота возникновения инфекций составляла 66% в группе терапии препаратом Газива® и бендамустином и 57% в группе, получавшей только бендамустин (явления 3‑5 степени тяжести отмечались у 18% и 17% соответственно, летальные исходы зарегистрированы у 3% и 4% соответственно). Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (3% в группе терапии препаратом Газива® и бендамустином) и нейтропении с поздним началом (7% в группе терапии препаратом Газива® и бендамустином).

Тромбоцитопения

Хронический лимфолейкоз

Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцилом составила 15.4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 часов после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.

Неходжкинская лимфома

Частота возникновения тромбоцитопении в группе терапии препаратом Газива® и бендамустином была ниже (15%) по сравнению с группой, получавшей только бендамустин (24%). Частота геморрагических явлений (11% в группе терапии препаратом Газива® и бендамустином, 10% в группе бендамустина) и геморрагических явлений 3-5 степени тяжести (5% в группе терапии препаратом Газива® и бендамустином, 3% в группе бендамустина) была сравнима в обеих группах лечения, о летальных исходах не сообщалось.

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива®.

Реактивация вируса гепатита B

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B на фоне терапии препаратом Газива®.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

На фоне терапии препаратом Газива® наблюдались случаи нарушения функции сердца, в том числе с летальным исходом.

Перфорация органов желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих препарат Газива®, преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.

Изменения лабораторных показателей

Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива®.

Передозировка:

Опыт превышения рекомендованной дозы препарата Газива® отсутствует. Изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

При случайном превышении дозы препарата Газива® необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Взаимодействие:

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата Газива® с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение препарата Газива® не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива®. Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

Особые указания:

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива®) и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Газива®.

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива®, были инфузионные реакции (ИР), развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего глюкокортикостероида, перорального анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени.

Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе «Способ применения и дозы».

Частота и тяжесть инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива®, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.

В основном, не зависимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25x109/л) риск развития тяжелых ИР повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе «Способ применения и дозы».

Если у пациента развивается ИР, следует скорректировать скорость инфузии в зависимости от степени тяжести наблюдаемой реакции.

При развитии ИР 4 степени следует прервать инфузию и полностью прекратить терапию. При развитии ИР 3 степени следует временно приостановить инфузию и провести медикаментозную терапию, необходимую для устранения симптомов.

При развитии ИР 1-2 степени следует замедлить инфузию и провести необходимую симптоматическую терапию.

После разрешения симптомов ИР инфузию можно возобновить (за исключением случаев ИР 4 степени) со скоростью в два раза ниже, чем скорость, при которой развились ИР. Если у пациента не наблюдается повторения того же самого нежелательного явления той же самой степени тяжести, можно повышать скорость инфузии с шагом и интервалом, соответствующими дозе. Если скорость предыдущей инфузии при ХЛЛ переносилась плохо, необходимо следовать рекомендациям по скорости инфузии для цикла 1, день 1 и день 2 (см. Таблицу 4).

Терапию препаратом Газива® следует полностью прекратить в случае развития:

  • жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;
  • ИР 4 степени (угрожающих жизни);
  • повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3 степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива® возможно понижение артериального давления. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 часа после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия

На фоне терапии препаратом Газива® возможно развитие анафилаксии. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности или инфузионной реакции.

Если во время инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива® следует отменить.

Пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к препарату Газива®противопоказана терапия данным препаратом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин)) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии, как указано в разделе «Способ применения и дозы». Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Сообщалось о случаях нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 часов после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Взаимосвязь между равзитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена.

В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива®. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

При наличии у пациентов сопутствующих заболеваний сердца возможно развивитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфакрта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться во время инфузионных реакций и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме.

Инфекции

Препарат Газива® не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива® пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения анти CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.

Перед назначением препарата Газива® всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg – статуса, HBcAb – статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива® не следует применять пациентам с активным гепатитом B. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива®. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения. Часто наблюдаются моторные симптомы, ассоциированные с пирамидными нарушениями (в частности, мышечная слабость, паралич, нарушения чувствительности), мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения, аномалии чуствительности. Возможны нарушения высших корковых функций, таких как афазия или визуально-пространственная дезориентация. Диагностика ПМЛ может включать консультацию врача-невролога, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) и люмбарную пункцию для анализа спинно-мозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса. Терапию препаратом Газива® необходимо остановить на время проведения обследования и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подвтержден. Также следует рассмотреть возможность приостановки или снижения интенсивности сопутствующей иммуносупрессивной или химиотерапии. Для лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива® не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Внутриутробное воздействие препарата Газива® и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами:в связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газива®во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом педиатром.

Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.

Пациенты с нарушением функции почек

Хронический лимфолейкоз

У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (КК <50 мл/мин), получающих лечение препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин.

Различия в эффективности между пациентами с КК <50 мл/мин и пациентами с КК ≥50 мл/мин отсутствуют.

Применение препарата Газива® у пациентов с КК <30 мл/мин не изучалось.

Неходжкинская лимфома

У 8% пациентов, получавших лечение препаратом Газива® и бендамустином, имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (КК <50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин.

Применение препарата Газива® у пациентов с КК <40 мл/мин не изучалось.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Хронический лимфолейкоз

У пациентов с ХЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

Неходжкинская лимфома

При изучении применения препарата Газива® и бендамустина при индолентной неходжкинской лимфоме 44% пациентов были в возрасте ≥65 лет. Клинически значимые различия по безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами младшего возраста не наблюдались.

Беременность и период грудного вскармливания

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива® и в течение 18 месяцев после окончания терапии. Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива® во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива®.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Газива® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Газива® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии инфузионных реакций и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Условия хранения:

Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Действующее вещество:Обинутузумаб*

Газива®

Поделитесь с друзьями:   

Комментарии


    Облако тегов

    Запись к врачу
    Реклама


    «Препаратум.RU» является информационным ресурсом. Информация, размещенная на сайте «Препаратум.RU», не является справочной информацией. Информация, предоставленная на страницах информационного ресурса «Препаратум.RU» предназначена только для специалистов. Использование информации о препаратах, действующих веществах, симптомах и болезнях, в равной степени как и другая инфрмация, размещенная на «Препаратум.RU», не может быть использована для принятия решения о приёме лекарственных средств. Любое применение препаратов возможно только по назначению лечащего врача. «Препаратум.RU» не несет ответственности за неправильное трактование информации посетителями сайта. «Препаратум.RU» не несет ответственности за какие-либо последствия использования информации со страниц ресурса, повлекшие за собой вред здоровью. «Препаратум.RU» не дает никаких рекомендаций по использованию препаратов или их совместимости.